Ionic liquids as functional ingredients in drug delivery systems: solubility, permeation and cytotoxicity studies
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Data
2017
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Resumo
Poor drug solubility/loading and stability, represents a problem in the development of drug delivery systems.
Since ionic liquids can be placed in either lipophilic or hydrophilic solutions, they may be helpful to overcome these problems. Nonetheless, it is vital to determine their usefulness when used at concentrations were cell viability is maintained, which was considered herein.
Five different ILs were studied - three imidazole-based ILs: [C2mim][Br], [C4mim][Br] and [C6mim][Br]; and two choline based ILs: [Cho][Phe] and [Cho][Glu]. Their cytotoxicity in human keratinocytes, their influence in drug solubility and in permeation, and their influence in drug release from lipidic implants, was evaluated.
Caffeine and salicylic acid were used as model actives. Choline-based ILs proved to be more suitable as functional ingredients, since they showed higher impact on drug solubility and lower cytotoxicity. The major solubility enhancement was observed for caffeine and further solubility studies were carried out with this active in several concentrations of these ILs, 0.1; 0.2; 0.5; 1.0; 3.0 and 5.0%, w/w, at 25 C and 32 C. Solubility was greatly influenced by concentrations up to 0.5%. The choline-based ILs showed no significant impact on the skin permeation, for both actives. For the imidazole-based ILs the size of the alkyl chain enhances the caffeine solubility and permeation, but also the ILs cytotoxicity, limiting their use.
O/W emulsions and gels were prepared containing the less toxic choline-based ILs and caffeine. All prepared formulations were stable. Lipidic implants containing IL and salicylic acid were also successfully prepared.
Our results indicate that the choline-based ILs were effective functional ingredients, since, when used at non-toxic concentrations, they allowed a higher drug loading, in topical formulations, while maintaining their stability, and allowed a higher drug release from lipidic implants.
A baixa solubilidade/incorporação e estabilidade de alguns fármacos, representa um problema no desenvolvimento de sistemas de veiculação de fármacos. Como os líquidos iónicos, LI, podem ser colocados em soluções lipofílicas ou hidrófilas, podem ser úteis para superar estas dificuldades. No entanto, é crucial determinar a sua utilidade em quantidades onde se mantenha a viabilidade celular, facto que foi considerado neste estudo. Cinco LI diferentes foram estudados - três LI derivados de imidazol: [C2mim][Br], [C4mim][Br] e [C6mim][Br]; e dois LI derivados da colina: [Cho][Phe] e [Cho][Glu]. Foi avaliada a sua citotoxicidade, a sua influência na solubilidade e na permeação cutânea dos fármacos estudados e a sua influência na libertação de fármacos a partir de implantes lipídicos. A cafeína e o ácido salicílico foram utilizados como ativos modelo. Os LI derivados da colina revelaram-se mais adequados como ingredientes funcionais, dado apresentarem maior impacto na solubilidade do fármaco e uma menor citotoxicidade. O maior aumento de solubilidade foi observado para a cafeína, tendo sido realizados outros estudos de solubilidade com este ativo em várias concentrações desses LI, 0,1; 0,2; 0,5; 1,0; 3,0 e 5,0%, m/m, a 25 °C e 32 °C. A solubilidade foi fortemente influenciada nas concentrações até 0,5 %. Os LI derivados de colina não mostraram um impacto significativo na permeação de nenhum dos fármacos. Para os LI derivados de imidazol, o tamanho da cadeia de alquilo aumenta a solubilidade e permeação da cafeína, mas também a citotoxicidade do LI, limitando seu uso. As emulsões A/O e geles foram preparados contendo os LI menos tóxicos, derivados de colina, e a cafeína. Todas as formulações preparadas foram estáveis. Os implantes lipídicos, contendo LI e ácido salicílico, também foram preparados com sucesso. Os resultados indicam que os LI derivados de colina eram ingredientes funcionais efetivos, pois quando utilizados em concentrações não tóxicas, permitiram um aumento da concentração de fármaco, em formulações tópicas, mantendo sua estabilidade e permitiram uma maior liberação de fármaco a partir de implantes lipídicos.
A baixa solubilidade/incorporação e estabilidade de alguns fármacos, representa um problema no desenvolvimento de sistemas de veiculação de fármacos. Como os líquidos iónicos, LI, podem ser colocados em soluções lipofílicas ou hidrófilas, podem ser úteis para superar estas dificuldades. No entanto, é crucial determinar a sua utilidade em quantidades onde se mantenha a viabilidade celular, facto que foi considerado neste estudo. Cinco LI diferentes foram estudados - três LI derivados de imidazol: [C2mim][Br], [C4mim][Br] e [C6mim][Br]; e dois LI derivados da colina: [Cho][Phe] e [Cho][Glu]. Foi avaliada a sua citotoxicidade, a sua influência na solubilidade e na permeação cutânea dos fármacos estudados e a sua influência na libertação de fármacos a partir de implantes lipídicos. A cafeína e o ácido salicílico foram utilizados como ativos modelo. Os LI derivados da colina revelaram-se mais adequados como ingredientes funcionais, dado apresentarem maior impacto na solubilidade do fármaco e uma menor citotoxicidade. O maior aumento de solubilidade foi observado para a cafeína, tendo sido realizados outros estudos de solubilidade com este ativo em várias concentrações desses LI, 0,1; 0,2; 0,5; 1,0; 3,0 e 5,0%, m/m, a 25 °C e 32 °C. A solubilidade foi fortemente influenciada nas concentrações até 0,5 %. Os LI derivados de colina não mostraram um impacto significativo na permeação de nenhum dos fármacos. Para os LI derivados de imidazol, o tamanho da cadeia de alquilo aumenta a solubilidade e permeação da cafeína, mas também a citotoxicidade do LI, limitando seu uso. As emulsões A/O e geles foram preparados contendo os LI menos tóxicos, derivados de colina, e a cafeína. Todas as formulações preparadas foram estáveis. Os implantes lipídicos, contendo LI e ácido salicílico, também foram preparados com sucesso. Os resultados indicam que os LI derivados de colina eram ingredientes funcionais efetivos, pois quando utilizados em concentrações não tóxicas, permitiram um aumento da concentração de fármaco, em formulações tópicas, mantendo sua estabilidade e permitiram uma maior liberação de fármaco a partir de implantes lipídicos.
Descrição
Orientação: Tânia Santos de Almeida
Palavras-chave
MESTRADO INTEGRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS, CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS, FARMACOLOGIA, MEDICAMENTOS, PHARMACEUTICAL SCIENCES, PHARMACOLOGY, DRUGS, SISTEMAS DE LIBERTAÇÃO DE MEDICAMENTOS, DRUG DELIVERY SYSTEMS, LÍQUIDOS IÓNICOS, IONIC LIQUIDS